Ibrahim 2017 - tDCS Carcinoma hepatocelular

IBRAHIM, Nagwa Mostafa; ABDELHAMEED, Khaled Mohamed; KAMAL, Shereen Mamdouh Mohamed; KHEDR, Eman Mohamed Hussein; KOTB, Hassan Ibrahim Mohamed. Effect of Transcranial Direct Current Stimulation of the Motor Cortex on Visceral Pain in Patients with Hepatocellular Carcinoma. Pain Medicine, v. 2017, p. 1–11, 2017.

Objetivos do artigo:
O artigo teve como objetivo investigar os efeitos da estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) no córtex motor primário (M1) para o alívio da dor visceral em pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC). Além disso, avaliou-se a redução da dor, bem como os sintomas de depressão associados.

Materiais e métodos organizados em tópicos:

Amostra total:
40 pacientes com dor visceral devido ao carcinoma hepatocelular.
Amostra por grupo:
- Grupo real de tDCS: 20 pacientes.
- Grupo sham (placebo): 20 pacientes.
Critérios de inclusão:
- Pacientes com dor abdominal crônica devido a câncer de fígado primário ou cirrose hepática.
- Resistência ao tratamento medicamentoso por pelo menos dois meses ou efeitos colaterais significativos de medicamentos.
Critérios de exclusão:
- Histórico de síndrome de dor crônica.
- Presença de dispositivos metálicos intracranianos ou marcapassos.
- Isquemia miocárdica extensa ou epilepsia.
Detalhes da intervenção:
- Aplicação de tDCS no M1 por 10 sessões consecutivas (2 mA, 30 minutos por sessão, cinco dias por semana durante duas semanas).
- Avaliação de dor (escalas VAS e VDS) e depressão (escala HAM-D) antes, após a primeira, quinta e décima sessões, e um mês após a intervenção.
Detalhes do grupo controle:

Grupo sham recebeu estímulo falso de tDCS (dispositivo foi ativado por 30 segundos e depois desligado).
Mesmo protocolo de sessões e avaliações que o grupo real.

1. Resultados gerais do grupo real e sham:

Redução da dor:
- Grupo real apresentou maior redução nos escores de dor nas escalas VAS e VDS comparado ao grupo sham.
- Os efeitos positivos no grupo real foram mantidos por até um mês após o término do tratamento.
- No grupo sham, a redução da dor persistiu apenas por cinco dias.
Melhora na depressão:
- O grupo real demonstrou uma redução significativa nos escores da escala HAM-D após o tratamento, com efeitos mantidos por um mês.
- O grupo sham também apresentou melhora, mas os efeitos foram mais limitados, durando até dez dias.

2. Avaliação quantitativa da redução dos sintomas:

Após a 10ª sessão:
- Escala VAS: redução de 46,2% no grupo real versus 21,6% no grupo sham.
- Escala VDS: redução de 24,1% no grupo real versus 11,2% no grupo sham.
- Escala HAM-D: redução de 40,6% no grupo real versus 11,3% no grupo sham.
Um mês após o término do tratamento:
- Escala VAS: redução de 15,4% no grupo real versus 6,6% no grupo sham.
- Escala VDS: redução de 6,9% no grupo real versus 1,6% no grupo sham.
- Escala HAM-D: redução de 31,5% no grupo real versus 11,3% no grupo sham.

3. Observações adicionais:

A dor foi aliviada no grupo real a partir da 5ª sessão, enquanto no grupo sham, os efeitos apareceram de forma mais breve e inconsistentes.
A intervenção de tDCS mostrou um efeito cumulativo, prolongando os benefícios terapêuticos.

4. Efeitos adversos:

Não foram observados efeitos adversos graves em nenhum dos grupos.
Apenas três pacientes no grupo real relataram leve sensação de queimação e dois apresentaram vermelhidão na pele, ambos temporários e autolimitados.

Esses resultados reforçam a eficácia e a relevância clínica do tDCS como estratégia terapêutica para dor visceral em pacientes com carcinoma hepatocelular.

Discussão: Principais Pontos e Referências

Desafios no manejo da dor visceral em pacientes com câncer hepático:
- Alterações metabólicas e farmacocinéticas em pacientes com disfunção hepática dificultam o uso de analgésicos convencionais.
Eficácia do tDCS na dor visceral:
- tDCS mostrou ser eficaz em reduzir dores crônicas em várias condições (fibromialgia, dor neuropática e visceral) devido à modulação da excitabilidade cortical e da plasticidade neuronal.
- Melhora sustentada dos sintomas no grupo real pode ser atribuída a mecanismos como a liberação de opioides endógenos.
Comparação com estudos prévios:
- Os resultados concordam com estudos anteriores em que o tDCS resultou em analgesia duradoura, como em fibromialgia (melhora por até três semanas) e dor espinhal (eficácia mantida por duas semanas).
- A analgesia mais prolongada no grupo real em comparação ao sham também foi observada em outras condições de dor neuropática e visceral.
Placebo e tDCS:
- Efeitos placebo no grupo sham podem estar relacionados à duração das sessões e ao efeito Hawthorne.
- Estudos indicam que o tDCS aumenta a resposta placebo por meio da interação mente-corpo.

Conclusão dos autores e relação com os resultados

Conclusão:
- A estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) é uma estratégia terapêutica eficaz para dor visceral em pacientes com carcinoma hepatocelular.
- O efeito analgésico se manifesta após a 5ª sessão e persiste por até um mês, mostrando a relevância clínica do método.
Relação com os resultados:
- As conclusões dos autores estão claramente embasadas nos resultados quantitativos e qualitativos do estudo:
  - A redução significativa da dor e da depressão no grupo real suporta a eficácia da intervenção.
  - O efeito placebo, ainda que presente no grupo sham, foi muito inferior ao efeito observado no grupo real, reforçando a validade dos achados.

houve significância estatística nas diferenças de resultados entre o grupo real e o grupo sham, conforme os dados apresentados no artigo.

Evidências Estatísticas de Significância

Diferenças nos escores de dor:
- Escala VAS:
  - Após a 10ª sessão:
    - Grupo real: Redução de 46,2%.
    - Grupo sham: Redução de 21,6%.
    - P < 0,001 – altamente significativo.
  - Um mês após o tratamento:
    - Grupo real: Redução de 15,4%.
    - Grupo sham: Redução de 6,6%.
    - P = 0,037 – significativo.
- Escala VDS:
  - Após a 10ª sessão:
    - Grupo real: Redução de 24,1%.
    - Grupo sham: Redução de 11,2%.
    - P = 0,008 – significativo.
  - Um mês após o tratamento:
    - Grupo real: Redução de 6,9%.
    - Grupo sham: Redução de 1,6%.
    - P < 0,001 – altamente significativo.

Diferenças nos escores de depressão (HAM-D):
- Após a 10ª sessão:
  - Grupo real: Redução de 40,6%.
  - Grupo sham: Redução de 11,3%.
  - P < 0,001 – altamente significativo.
- Um mês após o tratamento:
  - Grupo real: Redução de 31,5%.
  - Grupo sham: Redução de 11,3%.
  - P = 0,002 – altamente significativo.

Análise de variância (ANOVA):
- Para todas as escalas (VAS, VDS e HAM-D), o teste de variância com medidas repetidas mostrou interações significativas entre o fator tempo e o tipo de intervenção (grupo real versus sham), reforçando que as diferenças observadas foram estatisticamente significativas:
  - VAS: P < 0,001; F = 6,817.
  - VDS: P = 0,001; F = 4,01.
  - HAM-D: P = 0,012; F = 5,077.

Conclusão Estatística:

Os resultados estatísticos indicam que o tDCS teve um impacto significativamente maior no alívio da dor e na redução dos sintomas de depressão no grupo real em comparação ao grupo sham. A significância estatística valida a eficácia do tDCS como intervenção terapêutica no contexto estudado.

O que é ANOVA?
A ANOVA (Análise de Variância) é uma técnica estatística usada para comparar médias entre dois ou mais grupos, determinando se existem diferenças estatisticamente significativas entre elas.

Existem diferentes tipos de ANOVA, e no caso deste estudo, foi utilizada a ANOVA com medidas repetidas, que é adequada quando os mesmos indivíduos são avaliados várias vezes ao longo do tempo ou em diferentes condições experimentais.

Uso da ANOVA no estudo

Neste estudo, a ANOVA com medidas repetidas foi usada para analisar os efeitos do tempo (pontuações antes, durante e após o tratamento) e do grupo (real vs. sham) nas escalas VAS, VDS e HAM-D.

Estratégia estatística:

Fatores principais avaliados:
- Tempo: A evolução dos escores ao longo das sessões de tDCS (antes, após a 1ª, 5ª e 10ª sessões, e um mês após o tratamento).
- Grupo: A comparação entre os pacientes que receberam estimulação real (tDCS) e aqueles que receberam estimulação sham (placebo).
- Interação Tempo × Grupo: Avaliou se os efeitos do tratamento diferiram entre os dois grupos ao longo do tempo.
Resultados da ANOVA:
- Para todas as escalas (VAS, VDS e HAM-D), a interação Tempo × Grupo foi estatisticamente significativa:
  - VAS: P < 0,001; F = 6,817.
  - VDS: P = 0,001; F = 4,01.
  - HAM-D: P = 0,012; F = 5,077.
Isso significa que:
- Houve uma mudança significativa nos escores ao longo do tempo.
- As mudanças foram diferentes entre os grupos real e sham, indicando que o grupo real teve maior melhora nas escalas.
Conclusão baseada na ANOVA:

A ANOVA demonstrou que o tDCS (grupo real) foi mais eficaz do que o placebo (grupo sham) no alívio da dor e redução dos sintomas de depressão.
Esses resultados são sustentados pelas diferenças significativas identificadas nas interações entre o tempo e o grupo.

O que significa o valor de F?

O valor de F é uma estatística usada na análise de variância (ANOVA) para comparar variâncias e determinar se há uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos analisados. Ele é obtido dividindo a variância entre os grupos pela variância dentro dos grupos (ou erro residual).

Interpretação do valor de F:

Cálculo de F:
$F = \frac{\text{Variância entre grupos}}{\text{Variância dentro dos grupos}}$
- Variância entre grupos: Representa a diferença nas médias dos diferentes grupos.
- Variância dentro dos grupos: Mede a dispersão ou variabilidade dentro de cada grupo.
Significado do valor de F:
- Um valor de F maior indica que há mais variação entre os grupos do que dentro dos grupos, sugerindo que as diferenças observadas podem não ser devido ao acaso.
- Se o valor de F for suficientemente grande (com base na tabela F e nos graus de liberdade), ele indica que a diferença entre as médias é estatisticamente significativa.
P-valor associado ao F:
- Após calcular o F, o teste estatístico retorna um P-valor que ajuda a determinar a significância estatística.
- Se P < 0,05, rejeitamos a hipótese nula (de que as médias são iguais) e concluímos que há diferenças significativas entre os grupos.

Uso do F no artigo:

No artigo, os valores de F foram apresentados para as interações Tempo × Grupo nas três escalas (VAS, VDS e HAM-D):

VAS: F = 6,817 (P < 0,001) → Diferença significativa entre os grupos real e sham ao longo do tempo.
VDS: F = 4,01 (P = 0,001) → Diferença significativa entre os grupos real e sham ao longo do tempo.
HAM-D: F = 5,077 (P = 0,012) → Diferença significativa entre os grupos real e sham ao longo do tempo.

Esses valores indicam que as variações nos escores de dor e depressão foram estatisticamente diferentes entre os grupos ao longo do tempo, favorecendo o grupo real (tDCS).

O valor $F = 6,817$ é uma medida estatística usada na análise de variância (ANOVA) para comparar a variabilidade entre os grupos e a variabilidade dentro dos grupos. Ele responde à pergunta: "As diferenças observadas entre os grupos (real e sham) são maiores do que seria esperado pelo acaso?"

Explicando o $F = 6,817$ :

Interpretação do valor:
- O $F = 6,817$ indica que a variância entre os grupos (diferenças nos escores de VAS ao longo do tempo para os grupos real e sham) é aproximadamente 6,8 vezes maior do que a variância dentro dos grupos (a variabilidade natural ou erro).
- Em outras palavras, o efeito da intervenção (tDCS real) no grupo experimental foi bem mais significativo do que as flutuações dentro de cada grupo.
Significância:
- A ANOVA usa esse valor de $F$ para calcular um P-valor.
- No caso apresentado, $P < 0,001$ , o que significa que existe uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos (real e sham) ao longo do tempo. Essa probabilidade é menor que 0,1%, ou seja, altamente improvável que as diferenças sejam por acaso.
Conclusão com base em $F$ :

O $F = 6,817$ , juntamente com $P < 0,001$ , indica que o tratamento com tDCS teve um efeito real e estatisticamente significativo sobre a dor medida pela escala VAS.
Isso reforça a conclusão de que o grupo real (tDCS) teve benefícios substanciais, não explicáveis apenas por variações aleatórias ou placebo.

A adequação da amostra do estudo

A adequação de uma amostra depende de vários fatores, como o tamanho da amostra, a metodologia utilizada para calculá-la e os objetivos do estudo. Vamos avaliar a amostra deste estudo com base nos dados fornecidos:

Tamanho da amostra no estudo:

Número de participantes: 40 pacientes com dor visceral devido a carcinoma hepatocelular, divididos igualmente em dois grupos:
- 20 no grupo real (tDCS).
- 20 no grupo sham (placebo).
Justificativa do tamanho da amostra:
- O estudo informa que o tamanho foi baseado em um ensaio clínico anterior sobre os efeitos da estimulação cerebral em pacientes com hepatite C crônica.
- A estimativa inicial era detectar uma redução de 1,5 cm na escala VAS, com desvio padrão de 0,8 cm e um poder estatístico de 80% (β = 0,2) para evitar erro do tipo II e um nível de significância de 5% (α = 0,05).
- Para acomodar desfechos múltiplos e possíveis perdas, a amostra foi aumentada para 20 participantes por grupo.

Pontos positivos da amostra:

Metodologia robusta:
- O estudo é randomizado, controlado por placebo, duplo-cego e prospectivo, o que aumenta a confiabilidade dos resultados e reduz vieses.
Homogeneidade entre os grupos:
- As características demográficas e clínicas foram bem equilibradas entre os grupos (idade, gênero, severidade da dor, diagnóstico), minimizando vieses de seleção.
Tamanho calculado:
- A amostra foi baseada em cálculos estatísticos de estudos prévios, garantindo uma base teórica para o tamanho utilizado.

Limitações do tamanho da amostra:

Número relativamente pequeno:
- Com apenas 20 participantes por grupo, o estudo tem limitações para generalizar os resultados para populações maiores ou mais diversas.
- Pequenos tamanhos de amostra podem ser vulneráveis a flutuações aleatórias e ter menos poder para detectar efeitos menores.
Cenário específico:
- Os pacientes eram de uma única instituição (Assiut University Hospital, Egito) e apresentavam características clínicas específicas (dor visceral relacionada a carcinoma hepatocelular), o que pode limitar a aplicabilidade dos resultados para outros contextos clínicos ou populações.

Conclusões sobre a adequação da amostra:

Para este estudo preliminar:
O tamanho da amostra foi adequado, considerando que se trata de um estudo inicial (fase II) para testar a eficácia do tDCS em uma condição clínica específica. O cálculo do tamanho da amostra foi fundamentado, e os resultados são válidos dentro do contexto estudado.
Para conclusões mais amplas:
Estudos futuros com amostras maiores e populações mais diversas são necessários para validar os achados e aumentar a confiabilidade das conclusões.
- Exemplos: Meta-análises ou ensaios multicêntricos com maior poder estatístico.

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