PINTO e FREGNI 2018 - Transcranial Direct Current Stimulation as a Therapeutic Tool for Chronic Pain

PINTO, Camila Bonin et al. Transcranial direct current stimulation as a therapeutic tool for chronic pain. The journal of ECT, v. 34, n. 3, p. e36-e50, 2018.

Conclusão

Este manuscrito revisou os principais aspectos da tDCS na dor crônica. A tDCS tornou-se um candidato potencial para o tratamento da dor crônica; no entanto, há uma falta de ensaios clínicos confirmatórios e a maioria dos ensaios piloto de viabilidade mostra um tamanho de efeito pequeno a moderado na redução da dor. Além disso, os resultados desses ensaios são heterogêneos devido à grande variabilidade nos protocolos e parâmetros, bem como entre os sujeitos com dor crônica. Mais trabalhos precisam ser feitos para desenvolver protocolos otimizados que aumentem os tamanhos de efeito. A literatura recente descreve as vantagens de combinar tDCS com terapias comportamentais, como exercícios e terapia do espelho. Essa estratégia de combinação oferece uma perspectiva única, combinando uma estratégia de cima para baixo (tDCS) com uma intervenção de baixo para cima (por exemplo, terapia do espelho). Os ensaios clínicos iniciais que testam intervenções combinadas em comparação com intervenções únicas mostram resultados positivos. Além disso, os efeitos clínicos da tDCS na dor crônica variam significativamente dependendo dos parâmetros específicos de estimulação, incluindo polaridade, tamanho e posição dos eletrodos e número de sessões. Além disso, características específicas da população, como a presença ou ausência de marcadores neurofisiológicos, podem ser uma boa estratégia para aumentar os efeitos da tDCS e identificar melhores respondedores. Portanto, é necessário escolher doses ótimas, pacientes e as melhores terapias combinadas para alcançar resultados clinicamente significativos, especialmente na dor crônica. Até o momento, ainda não é possível concluir se a tDCS está associada a um efeito clínico significativo para o tratamento da dor crônica. Assim, estudos adicionais devem explorar esses mecanismos e definir melhor os protocolos ideais para potencializar os efeitos da tDCS.

Compreendendo a dosagem de tDCS em estudos sobre dor

Outra estratégia utilizada para aumentar a eficácia da tDCS é aumentar a dosagem da estimulação, a fim de aumentar sua magnitude e duração dos efeitos colaterais. Ainda não está completamente claro quais parâmetros definem a dosagem para alterar a magnitude e a duração dos estudos de tDCS. Discutimos alguns parâmetros que podem ter essa associação, como: (1) intensidade da estimulação (dosagem de corrente - amperes); (2) duração da estimulação (de 10 a 30 min); (3) número de sessões (ou seja, número de sessões por semana); e (4) montagem dos eletrodos (mais densidade de corrente).

O potencial da tDCS para modificar os parâmetros de excitabilidade cerebral foi demonstrado com correntes tão baixas quanto 0,28 A/m². Atualmente, a maioria dos protocolos de tDCS aplica de 1 a 2 mA por um período de 20 a 40 min e foi empiricamente estabelecida como segura em sessões únicas e múltiplas. No entanto, uma abordagem para aumentar os efeitos da tDCS é aumentar a intensidade da estimulação e as densidades de corrente, o que, em teoria, leva a uma penetração mais profunda do campo elétrico e, consequentemente, modula uma população diferente de neurônios. [precisamos mesmo ir tão fundo? Acessar os hubs superficiais já não basta?]

Ao mesmo tempo, estudos em animais mostraram que intensidades mais altas resultam em efeitos moduladores cerebrais aprimorados sem aumentar o risco de danos nos tecidos; no entanto, poucos estudos nesse sentido foram concluídos em humanos. Embora os estudos de segurança em animais forneçam evidências em relação às intensidades máximas de corrente (limite em humanos, a neuroplasticidade possui características não lineares que precisam ser consideradas), portanto, uma exploração sistemática dos efeitos da escalada de intensidade é necessária.

Chhatbar e colaboradores exploraram os efeitos da escalada da dosagem de tDCS (de 1 a 4 mA), mostrando que uma única sessão de tDCS de até 4 mA por uma duração de 30 minutos é segura e tem tolerabilidade adequada entre sujeitos com AVC isquêmico. Esta é a primeira evidência que demonstra os perfis de segurança e tolerabilidade da estimulação de tDCS com intensidade aumentada. No entanto, aspectos importantes precisam ser considerados, incluindo a dependência do estado cerebral em condições específicas.

Até o momento, não existem estudos investigando os efeitos da escalada de intensidade em pacientes com dor neuropática, mas é sabido que, em intensidades maiores, a tDCS pode causar desconforto e dor, e pode não levar necessariamente a efeitos clínicos aumentados. Portanto, outra abordagem eficaz seria aumentar a duração da sessão de tDCS em vez de aumentar a intensidade. Um número crescente de literatura tem investigado os efeitos de aplicações curtas (alguns minutos) e longas de tDCS, tanto anodal quanto catodal. Durações curtas de tDCS (até 5 min) resultaram em modulação da excitabilidade cerebral apenas durante o período de aplicação; além disso, os efeitos colaterais da tDCS duraram um curto período (máximo de 5 min). Por outro lado, sessões mais longas (acima de 9 min a 13 min) resultaram em efeitos prolongados na excitabilidade cerebral.

No entanto, em sujeitos saudáveis, foi demonstrado que sessões mais longas podem induzir o efeito oposto: um estudo de Monte e Silva e colaboradores mostrou que 26 min de tDCS anodal (1 mA; M1) resultaram em redução da excitabilidade do córtex motor, enquanto durações mais curtas, como 13 min, resultaram na melhoria esperada na excitabilidade do córtex motor. De forma controversa, resultados diferentes são observados para a estimulação catodal (1 mA; M1); embora 9 min de estimulação catodal tenham reduzido a excitabilidade do córtex motor, 18 min resultaram na prolongação dos efeitos colaterais. No entanto, esse efeito pode ser diferente e precisa ser testado em sujeitos com dor crônica. [Testado em pessoas saudáveis]

Efeitos de longa duração são cruciais na tentativa de aumentar a eficácia clínica; no entanto, apenas alguns estudos excederam os habituais 20 min de duração da aplicação de tDCS. Dois estudos testando 30 minutos de estimulação tDCS para o tratamento da dor crônica foram realizados por (1) Boggio e colaboradores e (2) Schabrun e colaboradores. Em ambos os estudos, a tDCS anodal foi aplicada sobre o córtex motor [M1] e combinada com estimulação periférica. O grupo combinado mostrou uma diminuição na percepção da dor superior aos efeitos da tDCS isolada. No entanto, não houve comparação da eficácia dentro de durações de estimulação mais curtas, como o protocolo habitual de 20 min.

Recentemente, Esmaeilpour e colaboradores avaliaram a resposta à dosagem de tDCS em diferentes perspectivas, incluindo modelagem computacional, neurofisiologia humana e animal, neuroimagem e medidas comportamentais/clínicas. No geral, os resultados indicam que a resposta aos tratamentos com tDCS não é estritamente uma relação linear com o aumento da intensidade da tDCS (mesmo na faixa limitada de 1–2 mA). Além disso, a natureza das mudanças na excitabilidade cerebral provocadas pela tDCS é profundamente influenciada por variações no estado cerebral. Portanto, ainda há uma necessidade de avaliação sistemática do mecanismo subjacente pelo qual a duração da estimulação pode ser uma ferramenta para melhorar os efeitos terapêuticos da tDCS no tratamento da dor crônica.

Além disso, fatores além da duração da estimulação, como o número e a frequência das sessões de estimulação, também podem alterar a duração dos efeitos colaterais; consequentemente, alterando a magnitude da eficácia da tDCS. Até o momento, a maioria dos estudos clínicos de tDCS testou cinco ou mais dias consecutivos de tDCS (uma vez por dia), uma vez que múltiplas sessões são necessárias para alcançar uma modulação duradoura dos efeitos comportamentais. Como exemplo, uma única sessão de tDCS anodal (2 mA, 15 min) sobre o córtex motor primário induz uma diminuição seletiva de curta duração na dor do membro fantasma em amputados; no entanto, cinco dias consecutivos de tDCS anodal (2 mA, 15 min, córtex motor) foram associados a efeitos cumulativos mais fortes e resultou em um alívio duradouro maior, de até dois meses, tanto da dor do membro fantasma quanto da dor no coto. O número ideal de sessões e a taxa de repetição para promover e aumentar os efeitos plásticos induzidos pela tDCS ainda estão sob investigação; recentemente, os autores estão focados em entender de forma mais precisa o cálculo de dosagem necessário para induzir um efeito clinicamente significativo. Em um estudo recente, Castillo-Saavedra e colaboradores mostraram que 15 sessões de tDCS de alta definição (2 mA; 20 min) é o número médio de sessões necessário para induzir uma diminuição clinicamente significativa de pelo menos 50% da dor em pacientes com fibromialgia. Outros estudos com menos sessões mostraram que a tDCS convencional aplicada sobre a região M1 está associada ao alívio da dor; no entanto, esses efeitos ainda não são clinicamente relevantes. Mais investigações precisam ser realizadas para entender o número ideal de sessões necessárias para induzir o maior e mais duradouro alívio da dor, bem como o número mínimo de sessões requeridas para induzir efeitos clinicamente significativos. [tDCS High-Definition]

Outro ponto importante para aumentar a duração dos efeitos da estimulação por tDCS são as áreas corticais alvo. Como discutido na seção anterior, os estados de excitabilidade cerebral variam entre diferentes áreas do cérebro. Por exemplo, estudos sobre memória de trabalho mostraram que mudar a posição dos eletrodos do DLPFC para o M1 anula os efeitos da tDCS. No caso da dor, o primeiro relatório comparando a tDCS sobre o córtex motor primário com o DLPFC em fibromialgia mostrou que a tDCS anodal sobre o M1 foi superior à estimulação no DLPFC na redução das pontuações de dor.

Vários estudos mostraram o aumento da excitabilidade do M1 avaliado pelo aumento da amplitude do potencial evocado motor (PEM) após a aplicação da tDCS anodal e como esse aumento da excitabilidade do M1 se correlaciona com a modulação da dor. No entanto, outras áreas do cérebro, como o DLPFC, podem estar relacionadas a aspectos cognitivos adicionais da dor. Além disso, estudos recentes mostraram mudanças corticospinais aumentadas no M1 após tDCS anodal sobre o DLPFC. Além disso, estudos anatômicos sugeriram uma conexão funcional entre o DLPFC e o M1, o que poderia explicar os níveis aumentados de excitabilidade do M1 após a estimulação do DLPFC. [Tomasino e Gremese 2016 M1 4a e 4p e as relações de projeções do CPFDL para M1]

O mecanismo subjacente às mudanças de excitabilidade do M1 após a estimulação do DLPFC ainda é pouco compreendido; no entanto, durante a tDCS, a área sob estimulação pode induzir mudanças funcionais e de conectividade em outras áreas do cérebro. Uma vez que as mudanças fisiológicas da tDCS podem modular áreas locais e distantes do cérebro, a seleção da área a ser estimulada é de grande importância. Apesar do recente aumento da pesquisa sobre tDCS nesse tópico, ainda há necessidade de estudos que avaliem sistematicamente as doses ideais necessárias para alcançar resultados clinicamente significativos, especialmente na dor crônica.

Interação Medicamentosa

Um número crescente de estudos testou a tDCS para modular a plasticidade e as redes corticais visando a diminuição da dor crônica. No entanto, os efeitos da tDCS na neuroplasticidade podem parecer pequenos em comparação com a grande variabilidade interindividual. Nesta revisão, discutimos várias opções para superar algumas dessas limitações e aumentar os efeitos da tDCS.

Além disso, uma questão substancial que precisa ser considerada para entender melhor o mecanismo da tDCS e melhorar sua eficácia é a interação entre essa técnica de estimulação e tratamentos farmacológicos. Nesse sentido, estudos têm mostrado os efeitos agudos de neurotransmissores que potencializam ou bloqueiam os efeitos da tDCS no cérebro. O ácido gama-aminobutírico (GABA), o glutamato e outros neurotransmissores, como a serotonina, a dopamina, a norepinefrina/epinefrina, a anfetamina, a acetilcolina, a nicotina e canais iônicos podem modular a excitabilidade e, consequentemente, alterar os efeitos e efeitos colaterais da tDCS.

No entanto, a maioria dos estudos sobre tDCS não discute a interação entre o uso de medicamentos e a eficácia. Na prática clínica da dor crônica, a maioria dos pacientes estará sob um regime de medicação para dor de longo prazo, o que pode afetar os efeitos da estimulação por tDCS, representando um problema para a interpretação dos dados do estudo. Portanto, a interação medicamentosa e o uso de triagem de medicamentos devem ser avaliados sistematicamente em estudos de tDCS, uma vez que podem causar aumento ou redução da excitabilidade e alterar ou suprimir os efeitos moduladores da tDCS.